Vägar till nya behandlingsmetoder

När Charlotte Ling nyligen sökte på typ 2-diabetes och epigenetik fick hon bara 100 träffar. Av dem var 95 procent vetenskapliga översiktsartiklar. Men det kommer fler, som också går på djupet. Hennes egen, som nyss publicerats i ansedda tidskriften Journal of Clinical Investigation är en av dem som bidrar till att vi idag vet mer om de grundläggande funktionerna. 2006 fick hon Inga och John Hains stiftelses årliga pris för sin forskning där hon jämför hur arv och miljö vävs samman i utvecklingen av diabetes.

Första filtret

En slutsats är att det är en kombination av arv och miljö som ger upphov till ökad insulinresistens och ökar risken för typ 2-diabetes.

Nu när människans DNA är kartlagt ökar intresset för vad som påverkar det genetiska uttrycket. Det är här epigenetiken kommer in. Epi är grekiska och kan översättas med på, vid eller på grund av. Det epigenetiska tillståndet är det första och viktigaste filtret för hur vårt genetiska arv fungerar. En viktig faktor vid epigenetiska förändringar kallas DNA-metylering. Detta är en naturlig biokemisk modifiering av DNA:t och graden av metylering kan troligtvis påverkas av maten vi äter, miljön vi lever i och övrig livsstil. Vilket uttryck denna process tar beror i sin tur på vilket genetiskt arv vi bär på. Variationerna är oräkneliga.

Epigenetik är den del av genetiken som behandlar ärftliga men reversibla förändringar i arvsmassan, både av DNA:t och av de proteiner, histoner, som arvsmassan är upplindad på.

Epigenetiken styr utvecklingsfysiologiska processer genom att skapa minnen i cellen. Minnena kan sedan i sin tur föras över till avkomman. Det är biokemiska förändringar på DNA, modifieringar som påverkar hur generna uttrycks. Ett väl fungerande uttryck är en förutsättning för att vi ska förbli friska, medan obalans ger sjukdom. Från epidemiologiska studier är det klart att det finns ett samband mellan rubbningar i näringstillståndet under tidig fosterutveckling och riskfaktorer för diabetes, hjärt- och kärlsjukdomar, högt blodtryck och fetma i vuxen ålder. Frågan är bara hur. Och på vilket sätt.

Att metylering är kopplat till cancer är väl känt. En onormal grad av metylering kan göra att fel gener sätts på eller stängs av vilket gör att cancer kan utvecklas.  Det är även känt att epigenetiska förändringar har stor betydelse för differentieringen av olika organ under fosterutvecklingen.

Reglera typ 2-diabetes

Idag tittar forskningsgruppen på en specifik gen åt gången, men målsättningen är att ta sig an DNA-metylering i hela genomet. Från sina ännu opublicerade studier vet man vilka gener som är reglerade av epigenetiska faktorer. Nästa steg är att hitta alternativ för att öka eller minska uttrycket i specifika gener med hjälp av läkemedel.

— Alla människor har genetiska varianter som tar bort eller ger upphov till förändringar i våra genetiska mönster.  Detta i sin tur påverkar även det genetiska mönstret. Det är spännande och fascinerande att försöka förstå de grundläggande mekanismerna i denna process, kommenterar Charlotte Ling.

I sin forskning utgår hon från prov på de vävnader som främst är inblandade vid typ 2-diabetes. Eftersom epigenetiska förändringar skiljer sig åt i olika vävnader går det inte att studera blodet, istället undersöks prover av lever, muskler, fett och bukspottskörteln. Att få ta vävnadsprover på människors muskler och fett går relativt lätt, och till och med från lever, men det är svårare att få tag i mänsklig bukspottskörtel. Därför samarbetar hon med forskare i Pisa, Italien, som hanterar transplantationsmaterial och kan leverera vävnadsprover från bukspottskörtel.

Studerar miljöfaktorer

Tidigare har osteoporosforskningen mest ägnats åt kvinnor, men även män riskerar benskörhet. Kunskapen har ökat intresset för forskning om den manliga hormonproduktionens betydelse för uppkomsten av osteoporos.

— Vår styrka är att vi har tillgång till två stora befolkningsurval. Det är dels GOOD-studien (The Gothenburg Osteoporosis and Obesity Determinants) med 1 000 män i 18-årsåldern, dels Mr OS som består av en internationell kohort med 3 000 män.

— I den ingår 1 000 patienter från Göteborg som är 70—80 år gamla, som utgör mitt material, säger Sofia Movérare Skrtic.

Från båda dessa stora kohorter har hon en rad miljöfaktorer dokumenterade kring patienterna som ålder, rökning, tillväxtkurvor från barndomen, motionsvanor och matvanor. Dessutom finns sedan tidigare information om den genetiska variationen i gener av vikt för könshormoners funktion i dessa individer. Från båda dessa stora befolkningsunderlag har hon nu fått tillgång till blodprov för att analysera det epigenetiska mönstret i promotorsekvenserna av gener som är viktiga för könshormonernas funktion. Materialet har hon framför sig i datorn och det består av stora serier datauppgifter som tagits fram i samarbete med ett företag i USA. Än är hon i inledningsfasen.

— Mitt fokus är androgenreceptorn och östrogenreceptorerna a och  b, berättar Sofia Movérare Skrtic.

Nästa steg

— På sikt är förhoppningen att öka förståelsen om hur generna regleras för att öka möjligheten att hitta nya behandlingsmetoder för olika könshormonsberoende sjukdomar som exempelvis osteoporos och bröstcancer.

Läs mer: Ling, Charlotte “Genetic and epigenetic factors are associated with expression of respiratory chain component NUDFB6 in human skeletal muscle", J. Clin. Invest. 117: 3427-3435 (2007). doi:10.1172/JCI30938.