Så kan cancerceller slås ut

I de allra flesta cancerfall finns -epigenetiska förändringar. Ett växande forskningsfält är hur man, genom att på olika sätt manipulera det epigenetiska mönstret, kan utveckla effektivare behandlingsmetoder. Troligen kan också ytterst små förändringar stegvis ändra förutsättningarna för vilka gener som uttrycks och påverka celldelningen. Om det sker en modifiering av mönstret på "fel" ställe kan det tex innebära att en tumörsuppressorgen slås av istället för att vara aktiv.

Flera tumörtyper har med den terapi som idag står till buds en mycket dyster prognos. Dit hör glioblastom, en elakartad hjärntumör, där överlevnaden normalt är ett år efter diagnos och behandling. Omkring 500 personer insjuknar årligen i Sverige i denna sjukdom.

Bred ansats

Målet är att på olika vägar slå ut tumörcellerna och för att nå dit har han en bred ansats — försöken bedrivs såväl med genmanipulerade neuronala stamceller som olika slags cellreceptorhämmare. Resultaten hittills vilar i första hand på studier i cellkultur och råttmodell, men redan nästa år hoppas han kunna starta kliniska försök fas 1.

— Vi vill i detalj förstå hur glioblastom uppstår och om vi med epigenetisk kraft kan få maligniteten att gå tillbaka. Det är känt att det finns en koppling mellan glioblastom och ett vanligt virus, cytomegalovirus (CMV). De flesta av oss bär latent på sådant virus, men i alla glioblastom är viruset aktiverat. Däremot vet vi inte ännu om det är tumören som aktiverat viruset eller om det är ett aktivt virus som är anledningen till att det
börjar bildas tumörceller.

Tomas Ekström berättar att han och forskargruppen bla studerar en epigenetisk mekanism, DNA-metylering. Vid DNA-metylering binder en liten kemisk grupp, metyl, till vissa av baserna i DNA-sekvensen. Det gör att denna används på ett annorlunda sätt jämfört med ometylerat DNA. DNA-metylering är ett normalt inslag i regleringen av gener, men den går fel vid bla cancer.  Forskarna upptäckte att CMV minskar metyleringen i infekterade celler. Låg metylering kan göra genomet instabilt vilket också är typiskt för cancerceller. Försöken med CMV visar hur viruset påverkar den process inne i cellen som leder till demetylering.

Stamceller mot tumören

Forskargruppen upptäckte att det gick att ytterligare förstärka effekten genom att använda sk HDAC (histondeacetylas) hämmare. Dessa HDAC-hämmare reglerar cellerna på en mängd olika sätt genom att förändra det epigenetiska maskineriet. Förutom den förstärkta AZT-effekten blir cancercellerna också mindre aggressiva och en del av dem dör. Forskning om hur olika slags HDAC-hämmare skulle kunna utvecklas till nya effektiva cancerläkemedel är idag ett hett område, inte minst i USA. Tomas Ekström har bla använt en HDAC-hämmare som kallas 4-PB (4-fenylbutyrat).

— Då vi tillsatte 4-PB ledde det till att stamcellerna i högre utsträckning vandrade ut bland tumörcellerna och att de bildade fler sk gap junctions. De består av proteiner och fungerar som ett slags kommunikationskanaler mellan cellerna. Vi har nu också gjort förberedande försök i råttmodell där vi använt humana tumör- och stamceller.

Tomas Ekström är optimistisk. Resultaten är mycket lovande. Försöken fortsätter under våren och man kommer då att med hjälp av magnetkamera följa hur tumörcellerna reagerar på behandlingen.

Klinisk prövning

På senare år har man upptäckt att epigenetiska förändringar ligger bakom, inte bara cancer, utan sjukdomar som diabetes, njursvikt och hjärt-kärlsjukdomar. Det finns ofta gemensamma cellulära mekanismer för en rad olika sjukdomstillstånd och det är därför viktigt, menar Tomas Ekström, att se kroppen som ett biologiskt system.

— Vi påverkas hela tiden av yttre faktorer i vår miljö och genom vår livsstil. Det leder till små stegvisa epigenetiska förändringar som på sikt avgör om vi håller oss friska eller blir sjuka.